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心血管疾病相关循环miRNA的来源及功能

作者:联川生物技术公司 2018-07-01T16:51 (访问量:2875)

miRNA是一类重要的生命活动调控因子。已证实循环miRNAs是多种疾病新的生物标志物,且与疾病的发生发展密切相关。近年来研究发现miRNA可以通过被外泌体包裹的形式或与蛋白质结合的形式稳定地存在于血液及其他体液中,有关其来源、存在形式和功能的研究已成为当前该领域研究的热点之一。心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是全世界患病率和致死率最高的疾病之一,研究表明CVD患者,特别是早期患者具有特异变化的循环miRNA。有关CVD相关的循环miRNA的来源、稳定的存在形式及其功能的研究已引起广泛关注。


心血管疾病相关miRNA来源

破裂细胞的被动渗漏研究表明,miRNA可通过组织损伤和细胞破裂等被动渗漏方式释放入体液,并在体液中稳定存在。CVD患者血清升高的miRNAs可能来源于心肌损伤以及动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)斑块的破裂。


miR-208是心肌组织特异的miRNA CVD患者血清/血浆中特异升高; miR-1 miR-133amiR-499在心肌和骨骼肌中特异表达,可在心肌损伤和骨骼肌损伤(外科手术或剧烈运动)后释放入血。


所以心肌梗死MI可以在血清、血浆或外泌体中检测具有心肌细胞特异的miRNA,如miR-1miR-133amiR-133bmiR-208bmiRNA在心梗患者的血清血浆中表达量特别高。急性心梗病人中,不少研究还发现miR-328表达水平会显著上调,7天后miR-328miR-133恢复到正常水平。除了血清血浆外,急性心梗患者的尿液中也存在高丰度的miR-1


心梗后导致心力衰竭是患者死亡的主要原因,研究发现心肌梗死后发生心衰的患者血清血浆中miR-192显著提高,进一步研究发现,miR-192同属于P53相关miR-194miR-34a。此外,心梗后心衰患者血清血浆中还发现了一些新的丰度较高的标志物,如miR-451miR-16miR-19bmiR-15amiR-223miR-486miR-181bmiR-106alet-7i等。


AS患者斑块中miR-21miR-34miR-146amiR-146b-5pmiR-210水平显著升高。AS斑块中与血管生成相关的外泌体中miR106amiR-25miR92miR-21均显著提高。表明CVD患者血清升高的这些miRNAs可能来源于斑块的破裂。


细胞主动分泌循环系统中的miRNA,除了可来源于细胞的被动渗漏外,还可来源于细胞的主动分泌,前者为游离miRNA,后者为分泌miRNA。如CVD患者血清升高的miR-126,可来源于内皮细胞的主动分泌,并通过影响邻近细胞的CXCL-12的产生而发挥保护血管的作用。AS患者血浆升高的miR-223可来源于血小板的主动分泌, miR-150可来源于单核细胞的分泌,参与AS的发生发展,与CVD密切相关。


循环miRNA促进心血管疾病发生

1. 外泌体miRNA进入内皮细胞促进其凋亡、迁移,促进AS和心血管疾病的发生

在促血小板生成素或凝血酶的作用下,血小板中miR-233表达显著升高,并以外泌体的形式释放到血浆中。肠炎、肝炎、肾炎和AS患者血浆中血小板外泌体的miR-223水平显著升高。血小板释放的miR-233可通过靶向胰岛素样生长因子1受体促进糖基化终产物诱导的人脐静脉内皮细胞的凋亡。

血管内皮细胞损伤继发迁移是心血管疾病发生发展的重要因素。研究发现miRNA可以作用于内皮细胞促进其迁移。近期研究显示单核细胞(THP-1)来源的外泌体可进入人微血管内皮细胞-1并释放miR-150miR-150水平的升高可有效地降低c-Myb蛋白的表达而增强内皮细胞的迁移。进一步研究显示从AS患者血浆中分离出的外泌体含有较高水平的miR-150,这些外泌体比从健康人分离的外泌体更能有效促进人微血管内皮细胞-1的迁移。


2. 外泌体miR-150促进血管生成和加速AS发生

促进血管生成存在于许多疾病的生理及病理发生过程中,如肿瘤、肥胖相关和AS性疾病。体外的毛细血管形成实验和体内的血管生成实验结果显示,单核细胞分泌的含有miR-150的外泌体具有较强的促血管生成活性。AS患者血浆中升高的分泌型miR-150也可显著促进血管生成。通过外泌体形式给予荷瘤小鼠和肥胖小鼠(瘦素缺陷型小鼠)anti-miR-150,下调miR-150的表达可显著降低小鼠血管生成,在一定程度上抑制了AS的发展。外泌体分泌的miR-150是心血管疾病潜在的治疗靶点。


3. 外泌体包裹的miR-21-3P可释放进入心肌细胞并促进心肌肥大,加速心血管疾病的发生

心肌成纤维细胞与心肌细胞共培养发现,心肌成纤维细胞分泌的富含miR-21-3p的外泌体可进入心肌细胞并诱使心肌细胞肥大。在血管紧张素II诱导的心肌肥大的小鼠模型中,注入miR-21-3p抑制剂后发现肥大的心肌细胞病变明显减少。这表明外泌体包裹的miR-21-3p可释放进入心肌细胞,并促进心肌肥大,加速心血管疾病的发生。


4. 外泌体介导的内皮细胞与平滑肌细胞间miRNA的传递在AS斑块的形成中发挥重要作用

对在内皮细胞和血管平滑肌细胞间通讯的miRNA进行研究发现,内皮细胞中受Krupple样生长因子2调节显著升高的miR-143/145可进入平滑肌细胞,抑制其靶基因表达。动物实验显示,将内皮细胞分泌的含有miR-143/145的外泌体注入经高脂饮食喂养且主动脉Apo E基因缺陷的小鼠体内后发现,其AS斑块形成明显减缓。


5. miRNA对心肌细胞凋亡的调控作用

抗细胞凋亡在缺氧等造成的动脉损伤的情况下,CXCL12可通过作用于其受体CXCR4招募骨髓中的祖细胞对血管进行修复,促进血管新生,抑制细胞凋亡。人脐静脉内皮细胞HUVEC来源的凋亡小体可促血管平滑肌细胞、鼠主动脉内皮细胞中CXCL12的产生; 同时发现miR-126HUVEC来源的凋亡小体中含量最丰富的miRNA,可通过靶向调节多种蛋白如G蛋白信号16,进而调节CXCL12的表达。当给与AS模型小鼠凋亡小体或miR-126后发现,其可抑制AS斑块的形成,提示内皮细胞来源的凋亡小体包裹的miR-126具有抗细胞凋亡,抑制AS形成作用。

间充质干细胞MSC对于缺血性心脏病的治疗具有潜在的应用价值,其可通过分泌旁分泌因子保护缺血心肌。缺血预处理后MSC分泌的外泌体富含miR-22,并可作用于心肌细胞,减少其因缺血造成的细胞凋亡; miR-22对心肌细胞的抗凋亡作用主要通过调节心肌细胞内甲基-CpG结合蛋白2的表达而实现。


6. miR-223延缓心血管疾病的发生

抗炎作用将内皮细胞与运载miR-223HDL共孵育后发现内皮细胞中miR-223显著升高, 而与miR-223缺陷的小鼠的HDL共孵育后内皮细胞中miR-223含量无显著变化,提示HDL运载的miR-223可进入内皮细胞。进一步研究发现HDL运载的miR-223可通过抑制内皮细胞内细胞间黏附因子1的表达发挥抗炎作用,进而可延缓心血管疾病的发生。


7. 富含miR-451CPC外泌体是潜在的心肌保护因子

心肌保护作用心脏祖细胞CPC可通过旁分泌功能介导心肌保护作用。CPC来源的外泌体对急性缺血再灌注造成的心肌损伤的保护作用,发现CPC外泌体中富含miR-451,且可被心肌细胞摄取,通过抑制caspase3/7的激活保护心肌细胞免受氧化应激造成的损伤。


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